当教室では若手医師による希少疾患・重要症例の報告を奨励しています。

Zoshima T, Yamada K, Hara S, Mizushima I, Yamagishi M, Harada K, Sato Y, Kawano M.
Multicentric Castleman Disease With Tubulointerstitial Nephritis Mimicking IgG4-related Disease: Two Case Reports.
Am J Surg Pathol. 2016 Apr;40(4):495-501. 

IgG4関連疾患の発症には複合免疫障害が関連していることが組織学的に認められることを示した重要な報告です。

Nakahashi T, Sakata K, Tsuda T, Tanaka Y, Ohira M, Mori M, Takata M, Kawashiri MA, Takemura H, Yamagishi M, Hayashi K.
Abrupt progression of ventricular septal perforation after primary angioplasty for acute myocardial infarction.
Cardiovasc Diagn Ther. 2015 Dec; 5(6): 479–483. 

Tada H, Kawashiri MA, Takata M, Matsunami K, Imamura A, Matsuyama M, Sawada H, Nunoi H, Konno T, Hayashi K, Nohara A, Inazu A, Kobayashi J, Mabuchi H, Yamagishi M.
Infantile Cases of Sitosterolaemia with Novel Mutations in the ABCG5 Gene: Extreme Hypercholesterolaemia is Exacerbated by Breastfeeding
JIMD Rep. 2015; 21: 115–122. 

本論文では、乳児期に著明な高コレステロール血症と皮膚黄色腫を呈し、ホモ接合体性家族性高コレステロール血症(FH)と誤診されていた、シトステロレミアと呼ばれる常染色体劣性遺伝形式をとる非常に稀な疾患について臨床像や経過、その遺伝子解析を紹介しています。母乳により保育した時期にのみ著明な高コレステロール血症を呈する病態について、原因分子であるABCG5の役割と共に考察しています。

Tada H, Konno T, Aizu M, Yokawa J, Tsubokawa T, Fujii H, Hayashi K, Uchiyama K, Matsumura M, Kawano M, Kawashiri MA, Yamagishi M. 
Pulmonary hypertension associated with veno-occlusive disease in systemic sclerosis: Insight into the mechanism of resistance to vasodilator
J Cardiology Case 2012; 5(1): e44-47 

強皮症にともなう肺高血圧症例へのPGI2製剤の使用です。静脈閉塞型の肺高血圧の場合、本剤により全身状態が悪化することがあり、この経過を詳細に記載した論文です。

Tada H, Masuta E, Mori M, Tsubokawa T, Konno T, Hayashi K, Uchiyama K, Kawashiri MA, Tomita S, Watanabe G, Yamagishi M. Perfect correspondence of mitral valve perforation using real-time 3-dimensional transesophageal echocardiography. J Am Coll Cardiol. 2012 May 22;59(21):1914. 

三次元心臓超音波画像による僧帽弁穿孔の所見の記載です。僧帽弁前尖に生じた穿孔を超音波法で観察し、心臓外科手術の一助となる貴重な所見を記載しています。

Tada H, Tsubokawa T, Konno T, Hayashi K, Kawashiri MA, Yamagishi M.
Impact of Bilateral Internal Thoracic-to-Epigastric Artery Communications on Salvaging Total Lower Limb Ischemia 
J Am Coll Cardiol 2011;58:654-654. 

下肢動脈閉塞症例における、内胸動脈―浅腹壁動脈―腸骨動脈経由での側副血行路を見事に描出された画像所見です。両下肢動脈閉塞症例での側副血行が両内胸動脈から良好に供給されている様子を、3次元CT，両側内胸動脈造影で大変美しく描出されています。メッセージとしては、このような症例では冠動脈狭窄を併発した際、内胸動脈はバイパス血管として使用できないことです。

Yoshida S, Tada H, Yamagishi M.
Efficacy of Low-Density Lipoprotein Apheresis in Salvaging Critical Limb Ischemia Induced by Acute Thrombotic Occlusion on Peripheral Artery Disease.
Ther Apher Dial. 2015 Dec;19(6):624-6.  

Yoshida S, Nambu S, Matsubara T, Yasuda T, Miwa K, Inoue M, Teramoto R, Okada H, Kanaya H, Tsubota M, Konno T, Hayashi K, Kawashiri MA, Yamagishi M.
Platypnea-Orthodeoxia syndrome: insights of mechanism from imaging.
J Am Coll Cardiol. 2013 Jun 13.  

通常ヒトは心不全状態になると立位より臥位において血液中酸素飽和度は低下します。臥位では心臓への血液潅流が過度に増大し、臓器うっ血を増強させることが主たる原因とされています。座位（立位）でむしろ酸素飽和度が低下する症例の経験から、そのメカニズムに迫る画像を提供しています。

Yoshida S, Miwa K, Matsubara T, Yasuda T, Inoue M, Teramoto R, Okada H, Kanaya H, Hayashi K, Konno T, Kawashiri MA, Yamagishi M. Stress-induced takotsubo cardiomyopathy complicated with wall rupture and thrombus formation.
Int J Cardiol. 2012 Nov 1;161(1):e18-20. 

心破裂と心臓内血栓形成という重篤な合併症を伴ったタコツボ型心筋症の報告です。この論文にはジョージワシントン大学内科のT.O. Cheng博士らがEditorialを寄稿しています。

Cheng TO et al Takotsubo cardiomyopathy, mental stress and the Kounis syndrome.Int J Cardiol. 2012 Nov 15;161(2):65-7. 

Tanaka Y, Sakata K, Waseda Y, Fujimura T, Yamada K, Oyama T, Kawashiri MA, Yamagishi M.
Xiphodynia Mimicking Acute Coronary Syndrome.
Intern Med. 2015;54(12):1563-6. 

不安定狭心症の伴う胸痛が冠動脈形成術成功後も消失しない症例に着目し、胸骨下縁に発生した突起状の組織が痛みの原因であることを突き止めました。

Tanaka Y, Sakata K, Kawashiri MA, Nakanishi C, Konno T, Yoshimuta T, Hayashi K, Tomita S, Watanabe G, Yamagishi M. Impact of fluoroscopically-visible fluttering flap on clinical diagnosis of acute aortic dissection.
J Am Coll Cardiol. 2014 Apr 15;63(14):e31. 

X線透視法にて同定された“羽ばたきフラップ”サインが急性大動脈解離の診断に有用であった症例報告です。

Yamamoto R, Kawashiri MA, Tada H, Tsubokawa T, Uchiyama K, Konno T, Hayashi K, Saito T, Ohta K, Yachie A, Yamagishi M. Anomalous origin with myocardial bridging in coronary artery: stealth images in computed tomography.
J Am Coll Cardiol. 2012 Dec 11;60(23):2419.  

Miwa K, Matsubara T, Yasuda T, Inoue M, Teramoto R, Kinoshita H, Okada H, Yakuta Y, Kanaya H, Kawashiri M, Yamagishi M.
Spontaneous healing of posttraumatic focal coronary aneurysm: A case report.
Heart Lung. 2012 Nov-Dec;41(6):613-6. 

外傷性と思われる冠動脈の解離が自然に閉鎖する現象を記載したものです。同様の症例における治療方針の決定の参考になる症例報告です。

Ogane K, Kato T, Mizushima I, Kawano M, Yamagishi M.
A case of sarcoidosis developing as sarcoid myopathy concomitant with systemic sclerosis and review of the literature.
Mod Rheumatol. 2012 Feb;22(1):142-6.  

筋肉障害を伴うサルコイドーシス症例の報告です。

Furuta T, Tsubokawa T, Takabatake S, Ohtake H, Watanabe G, Yamagishi M.
Pseudoaneurysmal formation in abdominal aorta associated with Escherichia coli infection.
Intern Med. 2011;50(9):1025-8. 

感染性腹部大動脈瘤の報告です。早期診断が大切であることを症例を通じて強く訴えています。

Mori M, Kawashiri MA, Hayashi T, Konno T, Hayashi K, Ino H, Yoshimuta T, Okeie K, Ichida F, Tomita S, Watanabe G, Yamagishi M.
Cardiac papillary fibroelastoma originated from atrial side of mitral valve leaflet.
J Echocardiogr. 2011 Dec;9(4):156-7 

乳頭線維弾性腫瘍の画像論文です。 必ずしも珍しいものではありませんが、画像の美しさから、教育的意義としてアクセプトされたものと思われます。

Oe K, Araki T, Konno T, Sakata K, Hayashi K, Ino H, Yamagishi M. 
Rapid progression of coronary artery disease in a patient with retroperitoneal fibrosis. Journal of Cardiology Cases. 2011; 4(1): e20-25.

後腹膜線維腫症例における冠動脈狭窄進行例の報告です。後腹膜線維症はIgG4関連疾患として、リウマチ膠原病の分野からも注目されており、それにおける動脈硬化の急激な進行みた症例で、炎症との因果関係が興味あるところです。

Kim F, Yamada K, Inoue D, Nakajima K, Mizushima I, Kakuchi Y,  Fujii H, Kawano M.
IgG4-related tubulointerstitial nephritis and hepatic inflammatory pseudotumor without hypocomplementemia 
Internal Medicine 2011;50:1239-1244.

リウマチ膠原病内科には女性医師が多く在籍します。金先生はIgG4関連疾患への興味から、腎炎を伴う本症を詳細に記載しています。

Araki D, Fujii H, Matsumura M, Yamagishi M, Yachie A, Kawano M.
Etanercept-induced lupus accompanied by hemophagocytic syndrome.
Internal Medicine 2011;50:1843-1848.

生物学的製剤により誘起されたループスに関する報告です。早期診断が大切であることを症例を通じて強く訴えています。

Yoshimuta T, Okajima T, Harada K, Mori M, Hayashi K, Yamagishi M. Impact of the right parasternal view with supine positioning for echocardiographic visualization of acute type A aortic dissection.
J Echocardiography 2012;10:38-39.

A型解離診断における傍胸骨右縁アプローチの重要性を実際の症例に照らして記載したものです。

Oishi G, Hodatsu A, Mori M, Fujioka K, Hayashi K, Konno T, Kawashiri MA, Yamagishi M. 
Immediate disappearance of large thrombus in left atrium without evidence of systemic embolization after heparin treatment
Journal of Cardiology Cases 2012;5:e160-e162. 

左房内巨大血栓症例の報告です。ヘパリン投与により、合併症なく速やかに血栓が消失した興味ある症例です。

Protein-Truncating Variants at the Cholesteryl Ester Transfer Protein Gene and Risk for Coronary Heart Disease

Nomura A, Won HH, Khera AV, Takeuchi F, Ito K, McCarthy S, Tada H, Kawashiri MA, Inazu A, Yamagishi M, Kathiresan S et al.
Circ Res. 2017 Jun 23;121(1):81-88. 
Impact Factor (2016): 13.96

_/_/_/_/ Meet the First Authors_/_/_/_/

Abstract
RATIONALE: Therapies that inhibit CETP (cholesteryl ester transfer protein) have failed to demonstrate a reduction in risk for coronary heart disease (CHD). Human DNA sequence variants that truncate the CETP gene may provide insight into the efficacy of CETP inhibition.
OBJECTIVE: To test whether protein-truncating variants (PTVs) at the CETP gene were associated with plasma lipid levels and CHD.
METHODS AND RESULTS: We sequenced the exons of the CETP gene in 58 469 participants from 12 case-control studies (18 817 CHD cases, 39 652 CHD-free controls). We defined PTV as those that lead to a premature stop, disrupt canonical splice sites, or lead to insertions/deletions that shift frame. We also genotyped 1 Japanese-specific PTV in 27561 participants from 3 case-control studies (14 286 CHD cases, 13 275 CHD-free controls). We tested association of CETP PTV carrier status with both plasma lipids and CHD. Among 58 469 participants with CETP gene-sequencing data available, average age was 51.5 years and 43% were women; 1 in 975 participants carried a PTV at the CETP gene. Compared with noncarriers, carriers of PTV at CETP had higher high-density lipoprotein cholesterol (effect size, 22.6 mg/dL; 95% confidence interval, 18-27; P<1.0×10^-4), lower low-density lipoprotein cholesterol (-12.2 mg/dL; 95% confidence interval, -23 to -0.98; P=0.033), and lower triglycerides (-6.3%; 95% confidence interval, -12 to -0.22; P=0.043). CETP PTV carrier status was associated with reduced risk for CHD (summary odds ratio, 0.70; 95% confidence interval, 0.54-0.90; P=5.1×10^-3).
CONCLUSIONS: Compared with noncarriers, carriers of PTV at CETP displayed higher high-density lipoprotein cholesterol, lower low-density lipoprotein cholesterol, lower triglycerides, and lower risk for CHD.

本論文の背景:
　“高HDLコレステロールは冠動脈疾患に保護的に働く”との仮説をもとに、これまでHDLコレステロールを著明に上昇させる4種類のコレステリルエステル転送蛋白(CETP)阻害薬が開発されました。しかし現在までのところ、4種類のうち3種類までもが冠動脈疾患に対する効果を示すことができていません。
　ある遺伝子における蛋白切断型変異の保有の有無と表現系の違いは、その遺伝子および産生物(蛋白質など)をターゲットとする薬剤の効果を予測しうることが示されています。PCSK9遺伝子やNPC1L1遺伝子での検討では、同遺伝子の蛋白切断型変異は血清LDLコレステロール値を下げ、冠動脈疾患の発症オッズを減らし、かつ同遺伝子の阻害薬は第III相試験で実際に冠動脈イベントを低下させました。しかし、これまでCETP遺伝子において同様の検討は行われていませんでした。
　今回、筆者らはCETP遺伝子における蛋白切断型変異の有無が、冠動脈疾患の発症に関係するかどうかを、大規模なゲノムコホートを用いて検討しました。

要旨:
　今回の研究では、ゲノムコホートとして58,469名の全エクソームシークエンスコホート(MIGen, DiscovEHR, TAICHI)、および27,561名の日本人ジェノタイピングコホート(BioBank Japan, CAGE-CAD)を用いました。CETP遺伝子における蛋白切断型変異を有するキャリアは、ノンキャリアと比較してHDLコレステロール値が高く(+22.6 mg/dL)、LDLコレステロール値が低く(-12.2 mg/dL)、トリグリセライド値が低値でした(-6.3%)。また、蛋白切断型変異キャリアは、ノンキャリアより冠動脈疾患発症オッズも有意に下げることが示されました(-30%、Figure 1) 。

　さらに、蛋白切断型変異がLDLコレステロールを低下させることが示されている遺伝子をリファレンスとして、 CETP遺伝子の蛋白切断変異によるLDLコレステロールと冠動脈イベントへの効果量を比較したところ、今回示された冠動脈イベントオッズの低下は、CETP遺伝子の蛋白切断変異によるLDLコレステロール値の低下で説明されうることが示唆されました(Figure 2)。

今後の展望:
　大規模ゲノムコホートを用いた検討では、CETP遺伝子の蛋白切断変異キャリアは、ノンキャリアと比較して有意に冠動脈イベントリスクが低いことが示されました。なお、ゲノムコホートを用いた検討と実際の大規模試験の結果がなぜ乖離したかについては、本論文のほうで詳しく考察しておりますので、ぜひご一読いただけますと幸いです。
　今回の研究で用いたCETP遺伝子の蛋白切断変異のひとつ(IVS14+1G>A)は、以前より当講座の稲津教授が詳細に研究・検討をされておりました。そのため、この変異が血漿脂質に対する効果量が大きく、また世界の中でも日本人の変異保有率が特別高いということが既にわかっていたため、今回のような研究デザインを想起することが可能でした。今後は、今回の研究デザインと同様、日本あるいは東南アジア人種に特異的かつ疾患保護的にはたらく遺伝子変異に注目し、その臨床的効果の証明および研究結果のゲノム創薬への応用を目指していきたいと思います。