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【原著論文】冠動脈疾患のリスク予測においてGenetic Risk Scoreは家族歴を凌駕する（循環器グループ：多田隼人助教）

2017年8月21日 admin_ku

2017.08.21 | Publications |

Risk prediction by genetic risk scores for coronary heart disease is independent of self-reported family history

Tada H, Melander O, Louie JZ, Catanese JJ, Rowland CM, Devlin JJ, Kathiresan S, Shiffman D.

Eur Heart J. 2016 Feb 7;37(6):561-7.
Impact Factor (2016): 19.651

　近年いわゆるゲノムワイド関連解析により、約50もの心疾患関連遺伝子座が同定されていますが、これら個々の遺伝子座のみでは、臨床的には有益とは言えないものでありました。最近では、これらをまとめて数十個単位で遺伝子解析し、スコア化することにより、個人の心疾患罹患のリスクを評価する手法が普及しつつあり（Genetic Risk Score）、一部民間企業が有料でそのような予防医学に乗り出そうとしています。

　そのような折、当科多田隼人先生らはスウェーデンの前向き大規模コホート研究の解析を行い、50個の心疾患関連SNPによるスコアは、心疾患発症を予知し得ること、さらにはSNPの数を増やすことによりそのパワーが増加すること、さらには何と言っても我々臨床家が初診時に必ず問診する「家族歴」の情報をはるかに凌駕するパワーを有することを示しました。現在米国の心疾患予防ガイドライン(2013年度版)においても、心疾患に関する個々の遺伝型を決定する意義はエビデンスなしのClassⅢに分類されている一方で、問診による家族歴の存在は、スタチン投与の根拠となりうる、としています。本研究などのエビデンス蓄積により、特に欧米のガイドライン（いずれ我が国のガイドライン）においても、特定の遺伝型決定により治療の適応などが決定される方向になる可能性があり、大変重要な研究であると言えます。

Abstract

Aims

Genetic risk scores (GRSs) have been associated with coronary heart disease (CHD) in large studies. We asked whether expanding an established 27-variant GRS (GRS27) to a 50-variant GRS (GRS50) improved CHD prediction and whether GRSs are independent of self-reported family history of CHD.

Methods and results

The association between GRSs and incident CHD was assessed in Cox models adjusting for established risk factors in 23 595 participants of the Malmö Diet and Cancer study—a prospective, population-based study. During a median follow-up of 14.4 years, 2213 participants experienced a first CHD event. After adjustment for established risk factors, both GRS27 and GRS50 were associated with incident CHD [hazard ratio (HR) = 1.70 for high (top quintile) vs. low (bottom quintile) of GRS27; 95% confidence interval (CI): 1.48–1.94; P_trend = 1.6 × 10⁻¹⁵ and HR = 1.92 for GRS50; 95% CI: 1.67–2.20; P_trend = 6.2 × 10⁻²²]. Adding 23 single nucleotide polymorphisms (SNPs) to GRS27 improved risk prediction (P = 3 × 10⁻⁶). Further adjustment for self-reported family history did not appreciably change the risk estimates of either GRS27 (HR = 1.65; 95% CI: 1.45–1.89) or GRS50 (HR = 1.87; 95% CI: 1.63–2.14). The addition of GRS50 to established risk factors, including self-reported family history, improved discrimination (P < 0.0001) and reclassification (continuous net reclassification improvement index = 0.17, P < 0.0001). In young participants (below median age), those with high GRS50 had 2.4-fold greater risk (95% CI: 1.85–3.12) than those with low GRS50.

Conclusion

The addition of 23 SNPs to an existing GRS27 improved CHD risk prediction and was independent of self-reported family history. Coronary heart disease risk assessment by GRS could be particularly useful in young individuals.

TOPICS, 研究, 臨床

遺伝子解析の話題

2017年8月18日 admin_ku

2017.08.18 | 研究 | 臨床 |

当教室の川尻剛照准教授、多田隼人助教らが積極的に取り組んでいる遺伝性心血管疾患・脂質異常症に対する網羅的遺伝子検査への取り組みが北國新聞で取り上げられました。

ここ数年、当教室では解析効率が革新的に向上した遺伝子解析機器（NGS: next generation sequencing）を用いて数々の業績を上げています。

Tada H, Kawashiri MA, Yamagishi M, Hayashi K.
Atrial fibrillation: an inherited cardiovascular disease—a commentary on genetics of atrial fibrillation: from families to genomes.
J Hum Genet. 2016 Jan;61(1):3-4.

Tada H, Kawashiri MA, Takata M, Matsunami K, Imamura A, Matsuyama M, Sawada H, Nunoi H, Konno T, Hayashi K, Nohara A, Inazu A, Kobayashi J, Mabuchi H, Yamagishi M.
Infantile Cases of Sitosterolaemia with Novel Mutations in the ABCG5 Gene: Extreme Hypercholesterolaemia is Exacerbated by Breastfeeding.
JIMD Rep. 2015;21:115-22.

Hayashi K, Konno T, Tada H, Tani S, Liu L, Fujino N, Nohara A, Hodatsu A, Tsuda T, Tanaka Y, Kawashiri MA, Ino H, Makita N, Yamagishi M.
Functional Characterization of Rare Variants Implicated in Susceptibility to Lone Atrial Fibrillation.
Circ Arrhythm Electrophysiol. 2015 Oct;8(5):1095-104.

Tada H, Melander O, Louie JZ, Catanese JJ, Rowland CM, Devlin JJ, Kathiresan S, Shiffman D.
Risk prediction by genetic risk scores for coronary heart disease is independent of self-reported family history.
Eur Heart J. 2016 Feb 7;37(6):561-7.

Nomura A, Tada H, Teramoto R, Konno T, Hodatsu A, Won HH, Kathiresan S, Ino H, Fujino N, Yamagishi M, Hayashi K.
Whole exome sequencing combined with integrated variant annotation prediction identifies a causative myosin essential light chain variant in hypertrophic cardiomyopathy.
J Cardiol. 2016 Feb;67(2):133-9.

Tada H, Kawashiri MA, Yamagishi M, Hayashi K.
Whole Exome Sequencing in Monogenic Dyslipidemias.
J Atheroscler Thromb. 2015;22(9):881-5.

Tada H, Kawashiri MA, Nohara A, Saito R, Tanaka Y, Nomura A, Konno T, Sakata K, Fujino N, Takamura T, Inazu A, Mabuchi H, Yamagishi M, Hayashi K.
Whole exome sequencing combined with integrated variant annotation prediction identifies asymptomatic Tangier disease with compound heterozygous mutations in ABCA1 gene.
Atherosclerosis. 2015 Jun;240(2):324-9.

Tada H, Kawashiri MA, Okada H, Endo S, Toyoshima Y, Konno T, Nohara A, Inazu A, Takao A, Mabuchi H, Yamagishi M, Hayashi K.
A Rare Coincidence of Sitosterolemia and Familial Mediterranean Fever Identified by Whole Exome Sequencing.
J Atheroscler Thromb. 2016 Jul 1;23(7):884-90.

過去の新聞記事一覧

2017年6月　冠動脈ステントに関するの話題（山岸正和教授）

2017年5月　高尿酸血症・痛風の話題（藤井博助教）

2017年5月　肺動脈性肺高血圧についての話題（川尻剛照准教授）

2017年4月　関節リウマチについての話題（川野充弘診療科長・講師）

2017年1月　急性心不全ついての話題（坂田憲治講師）

2016年12月　膠原病診療についての話題（川野充弘診療科長・講師）

2016年8月　高血圧・糖尿病についての啓蒙活動（米田隆准教授、若山綾子特任助教）

2016年7月　動脈硬化性疾患の啓蒙活動（川尻剛照准教授）

2015年12月　ヒートショック現象の話題（今野哲雄助教）

Publications, TOPICS

【原著論文】糖尿病合併高血圧患者に対するアンジオテンシンII受容体拮抗薬/エプレレノン併用療法の有効性（内分泌糖尿病グループ：唐島成宙医師）

2017年8月15日 admin_ku

2017.08.15 | Publications |

Angiotensin II receptor blocker combined with eplerenone or hydrochlorothiazide for hypertensive patients with diabetes mellitus

Karashima S, Yoneda T, Kometani M, Ohe M, Mori S, Sawamura T, Furukawa K, Yamagishi M, Takeda Y.
Clin Exp Hypertens. 2016;38(7):565-570.
Impact Factor (2016): 1.162

Abstract
Experimental models recently suggested an interaction between aldosterone and adipose tissue, but clinical investigation has been limited. We studied the effects of eplerenone compared to hydrochlorothiazide (HCTZ) on blood pressure (BP), glucose, and lipid levels in 50 patients with essential hypertension (EHT) and type 2 diabetes mellitus whose BP failed to reach target levels with 8 mg of candesartan alone. BP improved similarly in both groups over the 12-month study period, but BMI, waist circumference, and LDL-cholesterol were decreased in the eplerenone group, while glycohemoglobin was elevated in the HCTZ group.

本論文の背景:
　脳・心血管合併症を予防、進行を抑制するためには、血圧の管理が重要です。多くの大規模臨床研究が示すようにアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）は、脳・心血管、腎疾患合併症の抑制に有効であり、特に、糖尿病合併高血圧患者においては、各学会の高血圧ガイドラインでも第一選択薬の1つに挙げられます。しかし、実際、ARB単剤で管理目標値まで降圧を行うことは難しく、降圧薬の多剤併用が必要となります。JSH2014ガイドラインでは、ARB+少量利尿薬は、有効な併用療法の1つとして推奨されていますが、利尿薬は糖尿病、低カリウム血症、高尿酸血症等の代謝異常を引き起こし、またレニン·アンジオテンシン·アルドステロン系を活性化する作用を有します。近年、選択的ミネラロコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）であるエプレレノン(EPL)は、降圧作用以外に優れた臓器保護作用を有することを報告され注目されています。

要旨:
　ARBにて降圧不十分な本態性高血圧症(EHT)患者に対し、EPLを併用し降圧効果及び臓器保護効果をARB/ヒドロクロロチアジド(HCTZ)合剤と比較検討しました。EHT患者50例にカンデサルタン(CAN)8mgを3カ月投与後の外来血圧がJSH2009の降圧目標を未達成の患者を対象に、CAN 8mg/HCTZ 6.25mg配合剤へ切り替え群25例と、EPL 50mg併用群25例に無作為に割り付け12カ月後の血圧、体重、BMI、腹囲、腎、電解質、糖・脂質代謝、血漿レニン活性(PRA)、血漿アルドステロン濃度(PAC)、高分子アディポネクチンに及ぼす影響を評価しました。両群ともに有意に収縮期血圧、拡張期血圧を低下させ、2群に差は認めませんでした（Figure.1）。EPL群では、体重、腹囲、LDLコレステロールが減少し、高分子アディポネクチンが上昇としましたが、HCTZ群では、HbA1cが有意に増悪しました。

　EPL群では、降圧薬追加2か月後の降圧変化とEPL併用前のPAC値と負の相関を示し、また、EPL併用前の高分子アディポネクチンと正の相関を示しました。（Figure.2）

今後の展望:
　今回の少数例の検討では、ARB/EPL併用療法は、少量利尿剤と同等の降圧作用を有し代謝に悪影響を及ぼすことなく、逆に、体重、脂質に対して好影響を及ぼす可能性を示しました。EPLがアディポネクチンの増加させ、腹囲が減少し内臓脂肪量を減少させたことを示唆するこのデータは、脂肪組織内におけるアルドステロンとその受容体の役割について、考えさせる結果です。脂肪組織には、アルドステロン合成酵素であるCYP11B2も発現していると報告されており、脂肪組織自体がアルドステロンを合成している可能性があります。我々のグループでは、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン・アディポサイト系という新たな概念をもとに、DNAのメチル化によるその機序の解明や熱産生の関わりについて、更なる基礎研究に取り組んでいます。

TOPICS, その他