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IgG4関連疾患(IgG4RD: IgG4-related disease)は血清IgG4高値と組織へのIgG4陽性形質細胞の浸潤を特徴とする全身性の炎症性疾患です。腎臓は代表的な臓器病変のひとつでIgG4関連腎臓病(IgG4RKD: IgG4-related kidney disease)と呼ばれており、慢性化すると線維化を呈し、慢性腎不全へ至ります。これまでの研究によりIgG4RKDの特徴として被膜を越える炎症細胞浸潤、病変部と非病変部の境界明瞭な分布、storiform fibrosis (bird’s-eye pattern fibrosis)とよばれる特徴的線維化といった特異的病理学的所見が明らかになっていますが、これまでの研究は針生検という限られたサンプルでの解析であったことから、病変が実際にどのような広がりをもつのかは不明でした。また、storiform fibrosisが他の腎間質線維化とどのような違いがあるのかは明らかではありませんでした。そこで今回私たちは、IgG4RKDの剖検標本を用いて、IgG4RKDの病変の拡がりと線維化の成分を解析しました。

Abstract
IgG4-related kidney disease (IgG4-RKD) occasionally progresses to chronic renal failure and is pathologically characterized by IgG4-positive lymphoplasmacyte-rich tubulointerstitial nephritis with storiform fibrosis (bird’s-eye pattern fibrosis). Although radiology reveals a heterogeneous distribution of affected areas in this disease, their true distribution within the whole kidney is still unknown because of difficulty in estimating this from needle biopsy samples. Using 5 autopsy specimens, the present study histologically characterized the distribution and components of interstitial inflammation and fibrosis in IgG4-RKD. Interstitial lymphoplasmacytic infiltration or fibrosis was observed in a variety of anatomical locations such as intracapsular, subcapsular, cortical, perivascular, and perineural regions heterogeneously in a patchy distribution. They tended to be more markedly accumulated around medium- and small-sized vessels. Storiform fibrosis was limited to the cortex. Immunostaining revealed nonfibrillar collagens (collagen IV and VI) and fibronectin predominance in the cortical lesion, including storiform fibrosis. In contrast, fibril-forming collagens (collagen I and III), collagen VI, and fibronectin were the main components in the perivascular lesion. In addition, α-smooth muscle actin-positive myofibroblasts were prominently accumulated in the early lesion and decreased with progression, suggesting that myofibroblasts produce extracellular matrices forming a peculiar fibrosis. In conclusion, perivascular inflammation or fibrosis of medium- and small-sized vessels is a newly identified pathologic feature of IgG4-RKD. Because storiform fibrosis contains mainly nonfibrillar collagens, “interstitial fibrosclerosis” would be a suitable term to reflect this. The relation between the location and components of fibrosis determined in whole kidney samples provides new clues to the pathophysiology underlying IgG4-RKD.

要旨

多施設から集積したIgG4-RKDの剖検症例5例の腎臓標本を用いました。IgG4-RKDの病変を局在（被膜内・被膜下・皮質・血管周囲・神経周囲・髄質）と進展度(A-D)によって分類し、病変の分布と特徴的成分を免疫染色(Collagen type I, III, IV, VI, fibronectin, alpha-smooth muscle actin: αSMA)で解析しました。また対照群として非IgG4-RKDにおいても同様の免疫染色を行いました。
その結果、特徴的な分布として、多くのIgG4-RKDの病変は皮質または血管周囲に分布しており、特異的な線維化であるstoriform fibrosisは皮質に限局していることがわかりました（図１）。また比較的深い中型血管周囲の病変が初めて明らかになりました（図２）。特徴的な成分として、血管周囲病変ではcollagen Iを含めたcollagen III, IV, VI, fibronectinが認められた一方、storiform fibrosisを含む皮質病変ではcollagen Iは含まれておらずcollagen IV, VI, fibronectinが主体でした。一方、非IgG4-RKDではcollagen Iを含むcollagen III, IV, VI, fibronectinが主体でした。さらに筋線維芽細胞を示すα-SMA陽性細胞は早期で最も多く、病変が進展するほど有意に減少することがわかりました。

IgG4関連腎臓病に特異的な線維化であるStoriform fibrosis (bird’s-eye pattern fibrosis)．浸潤したリンパ球形質細胞を取り囲むようにPAM陽性の線維が形成されている．腎臓の皮質に限局している．(PAM染色．左：3倍、右：200倍)

中型血管周囲の病変．弓状動脈の外膜周囲にPAM陽性の線維化を呈しており、内膜・中膜は保たれている．（PAM染色．左：3倍、右：25倍）

今後の展望

今回の研究でIgG4-RKDの新たな特徴的病理所見として中型血管周囲の病変が明らかとなり、IgG4-RDが血管外膜に沿って大型血管から中型血管にかけて分布する可能性が示唆されました。また、storiform fibrosisはcollagen Iを含まない基質主体の間質線維化であることから、非IgG4-RKDの間質線維化とは異なる病態と考えられました。これらの特徴的な病変の分布や成分がどのような機序で形成されるかを明らかにすることが今後の課題となります。それには動物モデルを用いた解析が望ましく、IgG4-RDに特異的な治療へ繋がる可能性があると考えています。

TOPICS, 学会・研究会

【2017/1/20】Diabetes Care Forum

2017年1月11日 admin_ku

2017.01.11 | 学会・研究会 |

近年、多様性を増す糖尿病診療の指針を見定めるべく2017年1月20日（金曜日）にホテル日航金沢にてDiabetes Care Forumを開催します。

日時：2017年1月20日(金)　19:00〜20:40
会場：ホテル日航金沢　3F　「孔雀の間」

●基調講演
座長：金沢大学大学院医薬保健学総合研究科　循環器病態内科学　教授　山岸　正和
演者：だいもん内科・腎透析クリニック　院長　大門　正一郎　先生

●特別講演
座長：金沢大学大学院医薬保健学総合研究科　循環器病態内科学　教授　山岸　正和　
演者：東京慈恵会医科大学附属第三病院　糖尿病・代謝・内分泌内科　診療部長　森　豊　先生

基調講演では大門　正一郎　先生より透析患者における血糖コントロール評価の特殊性について講演頂きます。
特別講演では慈恵医科大の森　豊先生をお招きし、実践的な糖尿病治療についてご講演頂きます。
是非、多くの先生方のご参加をお待ちしています。

Publications, TOPICS, 研究, 臨床

【原著論文】AMIにおいてPCI中の末梢塞栓予防は心不全を予防し得る（循環器グループ：寺本了太特任助教）

2017年1月8日 admin_ku

2017.01.08 | Publications | 研究 | 臨床 |

当教室から最近発表された原著論文をご紹介します。

寺本特任助教は関連病院勤務時代にまとめた急性心筋梗塞に対する末梢保護デバイスのデータから、本邦発のハイクオリティな末梢保護デバイスが急性期および慢性期の心不全発症を抑制し得ることを示しました。全症例でのIVUSデータの解析、心筋逸脱酵素値の詳細な検討により心筋内微小循環に関連した心不全発生機序への考察内容が評価され、本論文にはEditorialが付きました。

Impact of Distal Protection with Filter-Type Device on Long-term Outcome after Percutaneous Coronary Intervention for Acute Myocardial Infarction: Clinical Results with Filtrap^®
Teramoto R, Sakata K, Miwa K, Matsubara T, Yasuda T, Inoue M, Okada H, Kanaya H, Kawashiri MA, Yamagishi M, Hayashi K.
J Atheroscler Thromb. 2016; 23: 1313-1323.
Impact Factor 2.41 (2015)

AIM: Although distal embolization during percutaneous coronary intervention (PCI) for acute myocardial infarction (AMI) deteriorates cardiac function, whether distal protection (DP) can improve prognosis is still controversial. We investigated whether a filter-type DP device, Filtrap®, could improve long-term outcomes after PCI for AMI.
METHOD: We studied 164 patients (130 men, mean age: 65.7 years) who underwent PCI. Patients were divided into two groups based on the use of Filtrap®. The occurrence of congestive heart failure (CHF) and major adverse cardiac events (MACE) defined as cardiac death, recurrent AMI, and target vessel revascularization were compared.
RESULT: Between DP (n=53, 41 men, mean age: 65.5 years) and non-DP (n=111, 89 men, mean age: 65.8 years) groups, although there was significantly greater plaque area in the DP group than in the non-DP group, there were no significant differences in coronary reperfusion flow after PCI. Interestingly, patients with CHF in the non-DP group exhibited a higher CK level than those in the DP group. During a 2-year follow-up period, cumulative CHF was significantly lower in the DP group than in the non-DP group (log-rank p=0.018), and there was no significant difference in the MACE rate (log-rank p=0.238). The use of DP device could not predict MACE, but could predict CHF by multivariate analysis (odds ratio=0.099, 95% CI: 0.02-0.42, p=0.005).
CONCLUSION: These results demonstrate that favorable clinical outcomes could be achieved by the filter-type DP device in AMI, particularly in patients with CHF.

Editorial
Distal Protection During Primary Percutaneous Coronary Intervention for ST-elevation Myocardial Infarction. Ishihara M. J Atheroscler Thromb. 2016 Dec 1;23(12):1307-1308.

本研究の位置付け

急性心筋梗塞（AMI: acute myocardial infarction）の治療はカテーテルインターベンション（PCI: percutaneous coronary intervention）の登場によって劇的な進化を遂げ、患者の予後は飛躍的に改善されました。しかし、約3割の症例でPCI中に生じる末梢塞栓などを原因としたSlow flow/No reflow現象（一旦改善した冠動脈血流が再び閉塞・亜閉塞状態に陥る現象）は心機能を著しく低下させ、予後不良因子と言われています。欧米で実施された末梢塞栓を防ぐためのデバイスの効果をみた臨床試験はいずれもnegativeな結果に終わり、現在ルーチンでの末梢保護デバイスの使用は推奨されていません。しかし、本邦のインターベンショニストの精緻な心カテ技術や日本製デバイスの品質と構造的特徴は末梢塞栓をより効率的に防ぎ、予後を改善させる可能性があります。そこで、我々はAMIの連続症例データを用いて、末梢保護デバイス使用群と非使用群に分け、死亡、心筋梗塞再発、心不全の発症などをアウトカムとして、これらを予測する因子を解析しました。

要旨

本研究では164例の急性心筋梗塞例のデータを解析し、平均約2年のフォローアップ期間におけるイベント発生率を調査しました。また、全例で血管内超音波（IVUS: intra-vascular ultrasound）による冠動脈内プラーク量の測定を行い、臨床指標と併せてアウトカムを予測し得るかの解析を行いました。
その結果、末梢保護デバイスを使用した群では心不全の累積発症率が有意に低いことが判明し、更に末梢保護デバイスを使用せずにPCIを行うことは、その後の急性心不全や慢性期の心不全増悪による入院を予測する因子であることを明らかにしました（odds ratio=0.099, 95% CI: 0.02-0.42, p=0.005）。

今後の展望

PCIのみならず最適な薬物治療や心臓リハビリテーションの普及とともにAMI患者の予後はこの20年で大きく改善されました。しかし、本邦で一般的に行われている血栓吸引手技でさえエビデンスには乏しく、その治療戦略は1つ1つ検証していく必要があります。加えて冠動脈疾患治療デバイスの進歩は目覚ましく、技術革新が治療に反映されるエビデンスづくりを目指して、多施設での無作為化試験が望まれます。

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